Артрит
114 0

Метотрексат и антибиотики совместимость

  1. Метотрексат: инструкция по применению
  2. Названия
  3. Латинское название
  4. Химическое название
  5. Фарм Группа
  6. Развернуть
  7. Код CAS
  8. Характеристика вещества
  9. Фармакодинамика
  10. Показания к применению
  11. Противопоказания
  12. Ограничения к использованию
  13. Применение при беременности и кормлении грудью
  14. Побочные эффекты
  15. Взаимодействие
  16. Передозировка
  17. Способ применения и дозы
  18. Меры предосторожности применения
  19. Названия
  20. Латинское название
  21. Химическое название
  22. Фарм Группа
  23. Развернуть
  24. Код CAS
  25. Характеристика вещества
  26. Фармакодинамика
  27. Показания к применению
  28. Противопоказания
  29. Ограничения к использованию
  30. Применение при беременности и кормлении грудью
  31. Побочные эффекты
  32. Взаимодействие
  33. Передозировка
  34. Способ применения и дозы
  35. Меры предосторожности применения
  36. Особые указания
  37. Фармакодинамика
  38. Нозологии
  39. Характеристика вещества
  40. Противопоказания
  41. Ограничения к использованию
  42. Химиотерапия
  43. Остеоартрит
  44. Применение при беременности и кормлении грудью
  45. Побочные эффекты
  46. Взаимодействие
  47. Передозировка
  48. Меры предосторожности применения
  49. Особые указания

Метотрексат: инструкция по применению

Цефтриаксон

Названия

 Русское название: Цефтриаксон.Английское название: Ceftriaxone.

Латинское название

 Ceftriaxonum ( Ceftriaxoni).

Химическое название

 [6R-[6альфа,7бета(Z)]]-7-[[(1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде динатриевой соли).

Фарм Группа

 • Цефалоспорины.

 • A01,0 Брюшной тиф.• A02 Другие сальмонеллезные инфекции.• A02,9 Сальмонеллезная инфекция неуточненная.• A40,9 Стрептококковая септицемия неуточненная.• A41,9 Септицемия неуточненная.• A53,9 Сифилис неуточненный.• A54,9 Гонококковая инфекция неуточненная.• A57 Шанкроид.• A69,2 Болезнь Лайма.• B99 Другие инфекционные болезни.• G00 Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках.• I33,0 Острый и подострый инфекционный эндокардит.• J05,1 Острый эпиглоттит.• J18 Пневмония без уточнения возбудителя.• J20 Острый бронхит.• J37,0 Хронический ларингит.• J42 Хронический бронхит неуточненный.• J85 Абсцесс легкого и средостения.• J86 Пиоторакс.• K10,2 Воспалительные заболевания челюстей.• K65 Перитонит.• K67,8 Другие поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубриках.• K81,0 Острый холецистит.• K83,0 Холангит.• K92,9 Болезнь органов пищеварения неуточненная.• L08,9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная.• M00,9 Пиогенный артрит неуточненный (инфекционный).• M86,9 Остеомиелит неуточненный.• N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит.• N11,9 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит неуточненный.• N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический.• N30 Цистит.• N41,9 Воспалительная болезнь предстательной железы неуточненная.• N45,9 Орхит, эпидидимит и эпидидимо-орхит без упоминания об абсцессе.• T30 Термические и химические ожоги неуточненной локализации.• T79,3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках.• Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика.

Код CAS

 73384-59-5.

Характеристика вещества

 Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения.Цефтриаксон натрия — кристаллический порошок от белого до желтовато-оранжевого цвета, легко растворимый в воде, умеренно — в метаноле, очень слабо — в этаноле. PH 1% водного раствора около 6,7. Цвет раствора варьирует от слабо-желтого до янтарного и зависит от длительности хранения, концентрации и применяемого растворителя. Молекулярная масса 661,61.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие — бактерицидное, антибактериальное широкого спектра.Угнетает транспептидазу, нарушает биосинтез мукопептида клеточной стенки бактерий. Имеет широкий спектр действия, стабилен в присутствии большинства бета-лактамаз.Активен в отношении аэробных грамположительных — Staphylococcus aureus (в тч продуцирующих пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans group Streptococci), аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter calcoaceticus, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные и продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (в тч пенициллиназообразующие штаммы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, многих штаммов Pseudomonas aeruginosa, анаэробных микроорганизмов — Bacteroides fragilis, Clostridium spp (большинство штаммов Clostridium difficile резистентны), Peptostreptococcus spр., Peptococcus spp.Обладает активностью in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако безопасность и эффективность цефтриаксона при лечении заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях не установлена: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Providencia spp (включая Providencia rettgeri), Salmonella spp (включая Salmonella typhi), Shigella spp, аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus agalactiae, анаэробные микроорганизмы — Prevotella (Bacteroides) bivius, Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus.Может действовать на мультирезистентные штаммы, толерантные к пенициллинам и цефалоспоринам первых поколений и аминогликозидам.После в/м введения полностью абсорбируется, Tmax достигается через 2–3 При однократной в/в инфузии в течение 30 мин плазменная концентрация цефтриаксона при дозах 0,5; 1 и 2 г составляет 82, 151 и 257 мкг/мл. Cmax в плазме после однократной в/м инъекции в дозах 0,5 и 1 г — 38 и 76 мкг/мл. Накопление после повторных в/в или в/м введений в дозах от 0,5 до 2 г с 12- и 24-часовыми интервалами составляет 15–36% по сравнению с однократной инъекцией. Обратимо связывается с белками плазмы: при концентрации менее 25 мкг/мл — 95%, при концентрации 300 мкг/мл — 85%. Хорошо проникает в органы, жидкости организма (интерстициальную, перитонеальную, синовиальную, при воспалении мозговых оболочек — в спинно-мозговую), костную ткань. В грудном молоке обнаруживается 3–4% концентрации в сыворотке крови (больше при в/м, чем при в/в введении). При дозах 0,15–3 г у здоровых добровольцев T1/2 — 5,8–8,7 ч; кажущийся объем распределения — 5,78–13,5 л; Cl плазменный — 0,58–1,45 л/ч; Cl почечный — 0,32–0,73 л/ От 30 до 67% выводится в неизмененном виде почками, остальное — с желчью. Около 50% выводится в течение 48.

Показания к применению

 Бактериальные инфекции. Вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции органов брюшной полости. В тч перитонит. ЖКТ. Желчевыводящих путей (в тч холангит. Эмпиема желчного пузыря). Инфекции верхних и нижних дыхательных путей и лор-органов (в тч острый и хронический бронхит. Пневмония. Абсцесс легких. Эмпиема плевры). Эпиглоттит. Инфекции костей и суставов. Кожи и мягких тканей. Инфекции мочеполовой системы (в тч пиелит. Острый и хронический пиелонефрит. Цистит. Простатит. Эпидидимит). Инфицированные раны и ожоги. Инфекции челюстно-лицевой области. Неосложненная гонорея. В тч вызванная микроорганизмами. Выделяющими пенициллиназу. Сепсис и бактериальная септицемия. Бактериальный менингит и эндокардит. Мягкий шанкр и сифилис. Болезнь Лайма (клещевой боррелиоз). Брюшной тиф. Сальмонеллез и сальмонеллоносительство. Инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом. Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Противопоказания

 Гиперчувствительность, в тч к другим цефалоспоринам.

Ограничения к использованию

 Почечная и/или печеночная недостаточность, заболевания ЖКТ в анамнезе, особенно неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибактериальных препаратов; гипербилирубинемия у новорожденных, недоношенные дети.

Применение при беременности и кормлении грудью

 При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный вред для плода. Категория действия на плод по FDA. B.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко).

Побочные эффекты

 Со стороны нервной системы и органов чувств.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): эозинофилия (6%), тромбоцитоз (5,1%), лейкопения (2,1%); в тч гемолитическая анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, удлинение ПВ; Со стороны органов ЖКТ. Диарея (2,7%);Метеоризм; Со стороны мочеполовой системы. Повышение мочевинного азота крови (1,2%); Аллергические реакции. Сыпь (1,7%); Прочие.

Взаимодействие

 Усиливает (взаимно) эффект аминогликозидов в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов. НПВС и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения, петлевые диуретики и нефротоксичные препараты — нарушений функций почек. Не взаимодействует с пробенецидом. Фармацевтически несовместим с другими противомикробными средствами. Несовместим с этанолом.

Передозировка

 Лечение. Симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Способ применения и дозы

 В/м, в/в.

Меры предосторожности применения

 При сочетании почечной и печеночной недостаточности требуется коррекция дозы и мониторинг концентрации в плазме (содержание в крови рекомендуется периодически контролировать и при изолированном нарушении функции печени или почек).У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.В случае длительного назначения обязательно выполнение цитологического анализа крови. Следует иметь в виду возможное развитие дисбактериоза, суперинфекции.С осторожностью применяют у новорожденных с гипербилирубинемией, у недоношенных детей и пациентов, склонных к аллергическим реакциям.У пациентов с нарушением синтеза или снижением запасов витамина К (например при хроническом заболевании печени, недостаточности питания) требуется определение ПВ. В случае удлинения ПВ до или во время терапии необходимо назначение витамина К.Имеются сообщения о выявляемых при УЗИ изменениях желчного пузыря у больных, леченных цефтриаксоном (изменения являются транзиторными и проходят после прекращения лечения), у некоторых из этих пациентов наблюдались также симптомы заболевания желчного пузыря. При появлении признаков заболевания желчного пузыря и/или УЗИ-отклонений лечение цефтриаксоном следует прекратить.

Метотрексат

Названия

 Русское название: Метотрексат.Английское название: Methotrexate.

Латинское название

 Methotrexatum ( Methotrexati).

Химическое название

 N-[4-[[(2,4-Диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде динатриевой соли).

Фарм Группа

 • Антиметаболиты.

 • C00-C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки.• C15-C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения.• C16 Злокачественное новообразование желудка.• C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха.• C30-C39 Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки.• C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух.• C32 Злокачественное новообразование гортани.• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.• C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей.• C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный).• C44 Другие злокачественные новообразования кожи.• C45 Мезотелиома.• C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей.• C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей.• C50 Злокачественные новообразования молочной железы.• C53 Злокачественное новообразование шейки матки.• C54 Злокачественное новообразование тела матки.• C56 Злокачественное новообразование яичника.• C58 Злокачественное новообразование плаценты.• C62 Злокачественное новообразование яичка.• C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря.• C69,2 Злокачественное новообразование сетчатки.• C71 Злокачественное новообразование головного мозга.• C76,0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи.• C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз].• C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей.• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома.• C83 Диффузная неходжкинская лимфома.• C83,3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома.• C83,7 Опухоль Беркитта.• C84,0 Грибовидный микоз.• C84,1 Болезнь Сезари.• C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы.• C85,0 Лимфосаркома.• C91,0 Острый лимфобластный лейкоз.• L40 Псориаз.• M06,9 Ревматоидный артрит неуточненный.

Код CAS

 59-05-2.

Характеристика вещества

 Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное.Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Показания к применению

 Хорионкарцинома матки. Острый лимфолейкоз. Опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек). Рак молочной железы. Рак головы и шеи. Рак легких. Мочевого пузыря. Желудка; болезнь Ходжкина. Неходжкинская лимфома. Ретинобластома. Остеосаркома. Саркома Юинга. Саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии). Ревматоидный артрит.

Противопоказания

 Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в тч гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к использованию

 Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

 Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств). Категория действия на плод по FDA. X.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты

 Со стороны нервной системы и органов чувств. Энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально. А также у больных после облучения головного мозга). Головокружение. Головная боль. Нарушение зрения. Сонливость. Афазия. Боль в области спины. Ригидность мышц задней части шеи. Судороги. Паралич. Гемипарез; в отдельных случаях — утомление. Слабость. Спутанность сознания. Атаксия. Тремор. Раздражительность. Кома; конъюнктивит. Избыточное слезотечение. Катаракта. Светобоязнь. Корковая слепота (при высоких дозах). Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение. Гемостаз): анемия. Лейкопения. Тромбоцитопения. Нейтропения. Лимфопения (особенно Т-лимфоциты). Гипогаммаглобулинемия. Геморрагия. Септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит. Экссудативный перикардит. Гипотензия. Тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз. Церебральный тромбоз. Тромбоз глубоких вен. Тромбоз почечной вены. Тромбофлебит. Легочная эмболия). Со стороны респираторной системы. Редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций. Со стороны органов ЖКТ. Гингивит. Фарингит. Язвенный стоматит. Анорексия. Тошнота. Рвота. Диарея. Затрудненное глотание. Мелена. Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение. Энтерит. Поражение печени. Фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных. Получающих непрерывную или длительную терапию). Со стороны мочеполовой системы. Цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты. Со стороны кожных покровов. Кожная эритема. Зуд. Выпадение волос (редко). Фотосенсибилизация. Экхимоз. Угревидное высыпание. Фурункулез. Шелушение. Де- или гиперпигментация кожи. Образование волдырей. Фолликулит. Телеангиэктазия. Токсический эпидермальный некролиз. Синдром Стивенса — Джонсона. Аллергические реакции. Лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия. Прочие. Иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

 Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

 Симптомы. Специфические симптомы отсутствуют. Лечение. Немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

 Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Меры предосторожности применения

 Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, тд; их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты ), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

 Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Фармакодинамика

 • Антиметаболиты.

Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами. В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата. Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении.

Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время.

Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

 • Цефалоспорины.

Фармакологическое действие — бактерицидное, антибактериальное широкого спектра. Угнетает транспептидазу, нарушает биосинтез мукопептида клеточной стенки бактерий. Имеет широкий спектр действия, стабилен в присутствии большинства бета-лактамаз. Активен в отношении аэробных грамположительных — Staphylococcus aureus (в тч продуцирующих пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans group Streptococci), аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter calcoaceticus, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные и продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (в тч пенициллиназообразующие штаммы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, многих штаммов Pseudomonas aeruginosa, анаэробных микроорганизмов — Bacteroides fragilis, Clostridium spp (большинство штаммов Clostridium difficile резистентны), Peptostreptococcus spр.

, Peptococcus spp. Обладает активностью in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако безопасность и эффективность цефтриаксона при лечении заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях не установлена: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Providencia spp (включая Providencia rettgeri), Salmonella spp (включая Salmonella typhi), Shigella spp, аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus agalactiae, анаэробные микроорганизмы — Prevotella (Bacteroides) bivius, Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus.

Может действовать на мультирезистентные штаммы, толерантные к пенициллинам и цефалоспоринам первых поколений и аминогликозидам. После в/м введения полностью абсорбируется, Tmax достигается через 2–3 При однократной в/в инфузии в течение 30 мин плазменная концентрация цефтриаксона при дозах 0,5; 1 и 2 г составляет 82, 151 и 257 мкг/мл.

Cmax в плазме после однократной в/м инъекции в дозах 0,5 и 1 г — 38 и 76 мкг/мл. Накопление после повторных в/в или в/м введений в дозах от 0,5 до 2 г с 12- и 24-часовыми интервалами составляет 15–36% по сравнению с однократной инъекцией. Обратимо связывается с белками плазмы: при концентрации менее 25 мкг/мл — 95%, при концентрации 300 мкг/мл — 85%.

Хорошо проникает в органы, жидкости организма (интерстициальную, перитонеальную, синовиальную, при воспалении мозговых оболочек — в спинно-мозговую), костную ткань. В грудном молоке обнаруживается 3–4% концентрации в сыворотке крови (больше при в/м, чем при в/в введении). При дозах 0,15–3 г у здоровых добровольцев T1/2 — 5,8–8,7 ч;

Нозологии

• A01,0 Брюшной тиф. • A02 Другие сальмонеллезные инфекции. • A02,9 Сальмонеллезная инфекция неуточненная. • A40,9 Стрептококковая септицемия неуточненная. • A41,9 Септицемия неуточненная. • A53,9 Сифилис неуточненный. • A54,9 Гонококковая инфекция неуточненная. • A57 Шанкроид. • A69,2 Болезнь Лайма. • B99 Другие инфекционные болезни.

• G00 Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках. • I33,0 Острый и подострый инфекционный эндокардит. • J05,1 Острый эпиглоттит. • J18 Пневмония без уточнения возбудителя. • J20 Острый бронхит. • J37,0 Хронический ларингит. • J42 Хронический бронхит неуточненный. • J85 Абсцесс легкого и средостения.

• J86 Пиоторакс. • K10,2 Воспалительные заболевания челюстей. • K65 Перитонит. • K67,8 Другие поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубриках. • K81,0 Острый холецистит. • K83,0 Холангит. • K92,9 Болезнь органов пищеварения неуточненная. • L08,9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная.

• M00,9 Пиогенный артрит неуточненный (инфекционный). • M86,9 Остеомиелит неуточненный. • N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит. • N11,9 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит неуточненный. • N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический. • N30 Цистит. • N41,9 Воспалительная болезнь предстательной железы неуточненная.

• C00-C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки. • C15-C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения. • C16 Злокачественное новообразование желудка. • C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха. • C30-C39 Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки.

• C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух. • C32 Злокачественное новообразование гортани. • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого. • C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей. • C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный).

• C44 Другие злокачественные новообразования кожи. • C45 Мезотелиома. • C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей. • C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей. • C50 Злокачественные новообразования молочной железы. • C53 Злокачественное новообразование шейки матки.

• C54 Злокачественное новообразование тела матки. • C56 Злокачественное новообразование яичника. • C58 Злокачественное новообразование плаценты. • C62 Злокачественное новообразование яичка. • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря. • C69,2 Злокачественное новообразование сетчатки. • C71 Злокачественное новообразование головного мозга.

• C76,0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи. • C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]. • C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей. • C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома. • C83 Диффузная неходжкинская лимфома. • C83,3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома.

Характеристика вещества

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения. Цефтриаксон натрия — кристаллический порошок от белого до желтовато-оранжевого цвета, легко растворимый в воде, умеренно — в метаноле, очень слабо — в этаноле. PH 1% водного раствора около 6,7. Цвет раствора варьирует от слабо-желтого до янтарного и зависит от длительности хранения, концентрации и применяемого растворителя. Молекулярная масса 661,61.

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Противопоказания

Бактериальные инфекции. Вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции органов брюшной полости. В тч перитонит. ЖКТ. Желчевыводящих путей (в тч холангит. Эмпиема желчного пузыря). Инфекции верхних и нижних дыхательных путей и лор-органов (в тч острый и хронический бронхит. Пневмония. Абсцесс легких. Эмпиема плевры). Эпиглоттит.

Инфекции костей и суставов. Кожи и мягких тканей. Инфекции мочеполовой системы (в тч пиелит. Острый и хронический пиелонефрит. Цистит. Простатит. Эпидидимит). Инфицированные раны и ожоги. Инфекции челюстно-лицевой области. Неосложненная гонорея. В тч вызванная микроорганизмами. Выделяющими пенициллиназу. Сепсис и бактериальная септицемия.

 Гиперчувствительность, в тч к другим цефалоспоринам.

Хорионкарцинома матки. Острый лимфолейкоз. Опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек). Рак молочной железы. Рак головы и шеи. Рак легких. Мочевого пузыря. Желудка; болезнь Ходжкина. Неходжкинская лимфома. Ретинобластома. Остеосаркома. Саркома Юинга. Саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии). Ревматоидный артрит.

 Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в тч гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к использованию

 Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

 Почечная и/или печеночная недостаточность, заболевания ЖКТ в анамнезе, особенно неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибактериальных препаратов; гипербилирубинемия у новорожденных, недоношенные дети.

Химиотерапия

Метотрексат изначально был создан для использования в химиотерапии и применяется в ней по сей день как отдельно, так и в комбинации с другими агентами. Эффективен при лечении некоторых видов рака, включая рак груди, мозга и шеи, лейкемии, лимфомы, рака легких, остеобластической саркомы, рака мочевого пузыря, а также при лечении трофобластической неопразии.

Метотрексат используется для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, юношеский дерматомиозит, псориаз, псориатический артрит, волчанка, саркоидоз, болезнь Крона (согласно последним обзорам, метотрексат довольно редко выписывают при болезни Крона), экзема и различные формы васкулита. Изначально метотрексат задумывался для использывания в химиотерапии (в больших дозах), однако в малых дозах метотрексат безопасен и хорошо переносится при лечении аутоиммунных заболеваний.

Благодаря своей высокой эффективности, метотрексат в малых дозах повсеместно используется и является первым в списке лекарств при лечении ревматоидного артрита. Прием препарата длится от 12 до 52 недель, однако иногда данный период стоит сократить на 16% ввиду некоторых негативных последствий от приема метотрексата.

Хотя для лечения аутоиммунных заболеваний и используются малые дозы препарата, такие побочные эффекты, как потеря волос, тошнота, головные боли и пигментация кожи вполне вероятны. 4) При должном наблюдении за ходом лечения сочетание метотрексата с НПВС безопасно. Согласно множеству исследований и обзоров, большинство людей, метотрексат на протяжении долгого периода времени (вплоть до года), испытывали меньше боли, вели более активный образ жизни, у них снижалась опухоль и тонкость суставов и болезнь проявлялась гораздо слабее.

Рентген действительно выявил снижение темпов развития болезни, а в 30% случаев болезнь и вовсе переставала прогрессировать. Люди, принимающие метотрексат в период лечения ревматоидного артрита были меньше подвержены таким заболеваниям, как инфаркт миокарда (сердечный приступ) и инсульт. Метотрексат также использовался для лечения множественного склероза.

Метотрексат является абортивным средством, часто используется для прекращения беременности на ранних стадиях, обычно комбинируется с мизопростолом. Также используется для лечения внематочной беременности, в случаях, когда маточная труба не была прорвана. 5)

Остеоартрит

Ввиду противовоспалительных свойств метотрексата, с недавних пор начались исследования по лечению остеоартрита с применением данного препарата. В ходе рандомизированных испытаний было проанализировано воздействие метотрексата на пациентов с симптоматическим остеоартритом колена, а именно снижение боли и улучшение функционирования.

Другой группе давалось плацебо. Отмечалось, что у пациентов, которым давался метотрексат, были значительно снижены болевые ощущения (согласно визуальной аналоговой шкале) – с 66,7 до 40,5 (-26,2) на по истечении 28 недель, в случае с плацебо – с 66,5 до 51,7 (-14,8)). В ходе данного исследования были выявлены и другие улучшения – функционирования, крепости суставов, также препарат использовался как болеутоляющее средство.

Применение при беременности и кормлении грудью

 При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный вред для плода.  Категория действия на плод по FDA. B. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко).

 Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).  Категория действия на плод по FDA. X. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): эозинофилия (6%), тромбоцитоз (5,1%), лейкопения (2,1%); в тч гемолитическая анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, удлинение ПВ;  Со стороны органов ЖКТ. Диарея (2,7%); Метеоризм;  Со стороны мочеполовой системы. Повышение мочевинного азота крови (1,2%);  Аллергические реакции. Сыпь (1,7%);  Прочие.

Со стороны нервной системы и органов чувств. Энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально. А также у больных после облучения головного мозга). Головокружение. Головная боль. Нарушение зрения. Сонливость. Афазия. Боль в области спины. Ригидность мышц задней части шеи. Судороги. Паралич. Гемипарез;

в отдельных случаях — утомление. Слабость. Спутанность сознания. Атаксия. Тремор. Раздражительность. Кома; конъюнктивит. Избыточное слезотечение. Катаракта. Светобоязнь. Корковая слепота (при высоких дозах).  Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение. Гемостаз): анемия. Лейкопения. Тромбоцитопения. Нейтропения.

Лимфопения (особенно Т-лимфоциты). Гипогаммаглобулинемия. Геморрагия. Септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит. Экссудативный перикардит. Гипотензия. Тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз. Церебральный тромбоз. Тромбоз глубоких вен. Тромбоз почечной вены. Тромбофлебит. Легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы. Редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.  Со стороны органов ЖКТ. Гингивит. Фарингит. Язвенный стоматит. Анорексия. Тошнота. Рвота. Диарея. Затрудненное глотание. Мелена. Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение. Энтерит.

Поражение печени. Фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных. Получающих непрерывную или длительную терапию).  Со стороны мочеполовой системы. Цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов. Кожная эритема. Зуд. Выпадение волос (редко). Фотосенсибилизация. Экхимоз. Угревидное высыпание. Фурункулез. Шелушение. Де- или гиперпигментация кожи. Образование волдырей. Фолликулит. Телеангиэктазия. Токсический эпидермальный некролиз. Синдром Стивенса — Джонсона.  Аллергические реакции.

К наиболее часто проявляющимся негативным последствиям относятся: гепатотоксичность (повреждения печени), язвенный стоматит, низкое содержание белых кровяных телец и, как итог – предрасположенность к инфекциям, тошнота, боли в животе, утомление, повышение температуры, головокружение, острая пневмония, редко – фиброз легких и почечная недостаточность.

Метотрексат является тератогенным (вреден для зародыша) и посему запрещен к применению на период беременности (категория безопасности применения препарата при беременности –Х).Сообщалось о реакции центральной нервной системы на прием препарата, особенно при интратекальном введении – миелопатия и лейкоэнцефалопатия.

Негативные эффекты также проявляются на коже, особенно при принятии больших доз препарата. 6)Существует еще один пока необъяснимый негативный эффект от принятия метотрексата – неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может возникать при преодолевании препаратом гематоэнцефалитического барьера и повреждении нейронов в коре головного мозга. Пациенты, больные раком и в курс лечения которых входит метотрексат, называю данный эффект «химическим туманом».

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь).

Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга.

Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Пенициллин может снижать темпы выделения метотрексата и тем самым увеличивать токсичность. При необходимости использовать данные два препарата одновременно, рекомендуется усиленное наблюдение за состоянием организма. Аминогликозиды, неомицин и паромомицин, снижают всасывание метотрексата желудочно-кишечным трактом.

7) Пробенецид ингибирует экскрецию метотрексата, что увеличивает токсичность. Ретиноиды и триметопртим при взаимодействии с метотрексатом способствуют увеличению гепатотоксичность и гематотоксичности соответственно. Другие иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, могут усугубить гематологичность метотрексата, что приводит к токсичности.

НПВС также крайне пагубно взаимодействуют с метотрексатом. Отмечалось увеличение гематологичной токсичности метотрексата с применением оксидов азота.Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и противоконвульсивное средство валпроат приводят к увеличению концентрации метотрексата в плазме крови, поскольку в их состав входят такие агенты, как цисплатин, колестирамин и дантролен. Кофеин может антагонизировать воздействие метотрексата на ревматоидный артрит путем антагонизирования рецепторов для аденозина.

Усиливает (взаимно) эффект аминогликозидов в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов. НПВС и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов увеличивают вероятность кровотечения, петлевые диуретики и нефротоксичные препараты — нарушений функций почек. Не взаимодействует с пробенецидом. Фармацевтически несовместим с другими противомикробными средствами. Несовместим с этанолом.

Передозировка

Симптомы. Специфические симптомы отсутствуют.  Лечение. Немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

 Лечение. Симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Меры предосторожности применения

При сочетании почечной и печеночной недостаточности требуется коррекция дозы и мониторинг концентрации в плазме (содержание в крови рекомендуется периодически контролировать и при изолированном нарушении функции печени или почек). У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

В случае длительного назначения обязательно выполнение цитологического анализа крови. Следует иметь в виду возможное развитие дисбактериоза, суперинфекции. С осторожностью применяют у новорожденных с гипербилирубинемией, у недоношенных детей и пациентов, склонных к аллергическим реакциям. У пациентов с нарушением синтеза или снижением запасов витамина К (например при хроническом заболевании печени, недостаточности питания) требуется определение ПВ.

В случае удлинения ПВ до или во время терапии необходимо назначение витамина К. Имеются сообщения о выявляемых при УЗИ изменениях желчного пузыря у больных, леченных цефтриаксоном (изменения являются транзиторными и проходят после прекращения лечения), у некоторых из этих пациентов наблюдались также симптомы заболевания желчного пузыря. При появлении признаков заболевания желчного пузыря и/или УЗИ-отклонений лечение цефтриаксоном следует прекратить.

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки.

Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината). Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня).

Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки). Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин).

В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие.

С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают). Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, тд; их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время;

при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии.

Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить. Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы. Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты ), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения. Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Добавить комментарий